Introdução

A necessidade de encontrar critérios uniformes para o diagnóstico e classificação da Diabetes Mellitus, deu origem, na década de 80, diversas publicações de carácter normativo da Associação Americana de Diabetes (A.D.A.) e da Organização Mundial de Saúde (O.M.S.).
Os avanços no conhecimento etiológico da doença, veio tornar imperioso uma modificação da classificação com base nos referidos conhecimentos. Por outro lado, relação da Diabetes Mellitus com as suas complicações tardias, nomeadamente doença cardiovascular, implicava uma reavaliação dos níveis de glicemia em jejum e qualquer hora para o seu diagnóstico, bem como correspondência adequada entre os referidos valores e os encontrados após realização de uma prova de tolerância à glicose oral (P.T.G.O.).

Com finalidade de rever os critérios de diagnóstico e classificação da Diabetes Mellitus foi constituído um grupo de trabalho da O.M.S. denominado "W.H.O.Consultation" em paralelo, mas independente, dum "Expert Committee" da A.D.A.. existência de membros comuns ambos os grupos de trabalho trouxe resultados benéficos na grande similitude das novas recomendações (a única diferença reside na valorização da P.T.G.O. pela O.M.S., o que não acontece pela A.D.A.).

Em 1997 o grupo de trabalho da A.D.A fez sua primeira publicação, já com carácter definitivo, sobre os novos critérios de diagnóstico e classificação da Diabetes Mellitus, que se seguiu, em 1998, da O.M.S., embora sob forma de relatório provisório.
Em 1999, já sob forma de "Report of W.H.O. Consultation" (os conhecidos livros azuis da O.M.S.) as novas recomendações são publicadas. Esta publicação, no entanto, explicita não ser ainda uma publicação formal da O.M.S, mas sim da responsabilidade dos membros do grupo de trabalho, o que parece ter ver com questões de política interna da OMS e não com qualquer propósito de modificação posterior dos critérios publicados.

Esta publicação oficializou, nível mundial, os novos critérios tendo adesão imediata da Federação Internacional da Diabetes (I.D.F.) e de todas as Sociedades de Diabetologia que se constituem seus membros, nomeadamente da Sociedade Portuguesa de Diabetologia (S.P.D.).
A nível Nacional, S.P.D. conta com o apoio do grupo de trabalho da Sociedade Portuguesa de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo (S.P.E.D.M.), que atempadamente publicou os novos critérios. A S.P.D. tem vindo encetar todos os esforços junto da Direcção Geral de Saúde para que sejam modificados e tornadas recomendações oficiais os critérios da O.M.S. 1999, o que implica uma modificação dos critérios publicados no Programa de Controlo da Diabetes (O.M.S., 1985). Esperamos vivamente que à data desta publicação tal seja uma realidade.

O interesse que Comunidade Europeia está dispensar à Diabetes Mellittus leva-nos ainda pensar que adesão oficial aos novos critérios, abrangerá não só Portugal mas os seus 15 países membros.
A tradução em Português que agora publicamos, é para além de um dos deveres da S.P.D., na sua qualidade de responsável científica junto da comunidade de profissionais de saúde da área da Diabetes Mellitus, uma solicitação da I.D.F., no âmbito da Declaração de St. Vincent em colaboração com O.M.S./Europa.

Como adenda, gostaríamos apenas de esclarecer que não há adesão da maioria dos países aos critérios de diagnóstico da Diabetes Gestacional que agora se publicam, em tudo idênticos aos de 1985. No momento presente está em curso um estudo multicêntrico realizado em conjunto pela O.M.S e A.D.A., designado "Hiperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes" (H.A.P.O. study), com vista à proposta de um protocolo uniforme de diagnóstico. O facto dos resultados do estudo H.A.P.O. estarem previstos para apresentação, em 2004, no âmbito da 5.ª Conferência sobre Diabetes Gestacional, leva que se advogue que cada país continue seguir o critério já adoptado (em Portugal o seguido é o da 4.ª Conferência sobre Diabetes Gestacional), para obviar modificações necessariamente transitórias.

A Direcção da SPD

Relatório do grupo de peritos consultados pela OMS

Nota: Este documento não é uma publicação formal da O.M.S. Os pontos de vista expressos são da responsabilidade do grupo de trabalho.

Membros do grupo de trabalho

KGMM Alberti, University of Newcastle upon Tyne, UK, (Co Chairman)
P Aschner, ACD and Javerlana University, Bogota, Colombia
J-P Assal, University Hospital, Geneva, Switzerland
PH Bennett, NIDDK, Phoenix, AZ, USA
L Groop, University of Lund, Malmö, Sweden
J Jervell, Rikshospitalet, Oslo, Norway
Y Kanazawa, Jichi Medical School, Omiya, Japan
H Keen, Guy's Hospital and Medical School, London, UK
R Klein, University of Wisconsin Medical School, Madison, WI, USA
J-C Mbanya , Centre Hospitalier et Universitaire de Yaoundé, Cameroon
D McCarty, International Diabetes Institute, Caulfield, Australia (Rapporteur)
A Motala, University of Natal, Congella, South Africa
Pan X-R, China-Japan Friendship Hospital, Beijing, China PR, (deceased 8 July 1997)
A Ramachandran, Diabetes Research Centre, Madras, India
N Samad, Dow Medical College & Civil Hospital, Karachi, Pakistan
N Unwin, University of Newcastle upon Tyne, UK (Rapporteur)
P Vardi, Schneider Children's Centre, Petah-Tikvah, Israel
PZ Zimmet, International Diabetes Institute, Caulfield, Australia, (Co-Chairman)

Secretariado

A Alwan, World Health Organization, Geneva, Switzerland
H King, World Health Organization, Geneva, Switzerland

Observadores

M Berrens, Bayer, Germany R Kahn, American Diabetes Association, USA
J Nolan, Institute for Diabetes Discovery, USA
S Pramming, Novo Nordisk, Denmark
RA Rizza, American Diabetes Association, USA

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Índice

1. Introdução
2. Definição e critérios de diagnóstico da diabetes mellitus e outras categorias de intolerância à glicose
  2.1 Definição
  2.2 Diagnóstico e critérios utilizados
     2.2.1 Diagnóstico
     2.2.2 A Diabetes nas crianças
 2.3 Critérios de diagnóstico
     2.3.1 Alteração no valor de diagnóstico para concentrações de glicose no sangue / plasma em jejum
     2.3.2 Estudos epidemiológicos
     2.3.3 Diagnóstico Individual
3. Classificação
  3.1 Classificações anteriores
  3.2 Classificação revista
     3.2.1 Aplicação da nova classificação
  3.3 Terminologia (Quadro 2)
4. Estádios clínicos da diabetes mellitus e outras categorias de tolerância à glicose
  4.1 Diabetes mellitus
  4.2 Anomalia da regulação da glicose - Anomalia da Tolerância à Glicose (ATG) e Anomalia da Glicemia do Jejum (AGJ)
  4.3 Normoglicemia
5. Tipos etiológicos (ver também secção 7 e Quadro 2)
  5.1 Tipo 1
  5.2 Tipo 2
  5.3 Outros tipos específicos (Quadro 3)
6. Hiperglicemia e Diabetes Gestacional
  6.1 Diagnóstico de diabetes gestacional
7. Descrição dos tipos etiológicos
  7.1 Tipo 1 (a destruição das células-b conduz, geralmente, à deficiência absoluta de insulina)
     7.1.1 Diabetes Mellitus auto-imune
     7.1.2 Idiopática
  7.2 Tipo 2 (predominante resistência à insulina com deficiência relativa de insulina ou perdominante)
  7.3 Outros tipos específicos
     7.3.1 Defeitos genéticos da função das células-b
     7.3.2 Defeitos genéticos na acção da insulina
     7.3.3 Doenças do pâncreas exócrino
     7.3.4 Endocrinopatias
     7.3.5 Diabetes induzida por fármacos ou químicos
     7.3.6 Infecções
     7.3.7 Formas específicas pouco comuns de diabetes mellitus imunomediada
     7.3.8 Outros síndromas genéticos por vezes associados diabetes
8. O Síndroma Metabólico
  8.1 Definição
  8.2 Necessidades Futuras
Referências
Anexo 1 prova de Tolerância à Glucose Oral
Anexo 2 Métodos para determinação de substâncias no sangue e na urina

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1. Introdução

No final da década de 70, OMS (1) e o "National Diabetes Data Group" (2), prepararam novos critérios para o diagnóstico da diabetes mellitus bem como um novo sistema para sua classificação. Isto veio trazer ordem uma situação caótica na qual nomenclatura era variável e os critérios de diagnóstico apresentavam enormes variações com utilização de diferentes doses orais de glicose. Em 1985 OMS modificou ligeiramente os seus critérios de forma torná-los mais coincidentes com os valores do "National Diabetes Data Group" (3). Há mais dados agora disponíveis, e para além disso existe também muito mais informação etiológica. Pareceu pois ser altura certa para reexaminar estes phpectos e actualizar e aperfeiçoar quer classificação quer os critérios bem como incluir uma definição de "Síndroma Metabólico".

Foi reunido um grupo de peritos da Associação Americana de Diabetes para discutir estes assuntos. As suas recomendações foram publicadas em 1997 (4). OMS convocou uma Consultadoria sobre o mesmo assunto em Londres, Reino Unido, em Dezembro de 1996. No geral os grupos da Associação Americana de Diabetes e da OMS chegaram conclusões semelhantes.
O relatório preliminar resultante da Consultadoria da OMS (5) solicitou alguns comentários que foram considerados na preparação do presente relatório. Tanto o relatório preliminar como este foram preparados pelos Professores K.G.M.M. Alberti e P.Z. Zimmet em representação dos membros do grupo da Consultadoria. Esta reunião foi possível devido ao apoio financeiro da Bayer, Reino Unido; Bayer, Alemanha; Novo Nordisk, Copenhaga, Dinamarca, e do Instituto para Pesquisa da Diabetes, New Haven, EUA.

2. Definição e critérios de diagnóstico da diabetes mellitus e outras categorias de intolerância à glicose

2.1 Definição

O termo diabetes mellitus descreve uma desordem metabólica de etiologia múltipla, caracterizada por uma hiperglicemia crónica com distúrbios no metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas, resultantes de deficiências na secreção ou acção da insulina, ou de ambas. Os efeitos da diabetes mellitus longo prazo, incluem danos, disfunção e falência de vários orgãos. diabetes mellitus pode apresentar sintomas característicos tais como sede, poliúria, visão turva e perda de peso. Em casos mais graves pode desenvolver-se cetoacidose, ou um estado hiperosmolar não-cetónico que pode conduzir letargia, coma e, na ausência de tratamento adequado, à morte. Na maioria das vezes os sintomas não são graves, podendo até estar ausentes, e consequentemente pode estar presente durante muito tempo uma hiperglicemia suficiente para causar alterações patológicas e funcionais, antes de ser feito o diagnóstico.

Os efeitos longo prazo da diabetes mellitus incluem, o desenvolvimento progressivo das complicações específicas de retinopatia diabética com potencial cegueira, nefropatia que pode conduzir insuficiência renal, e/ou neuropatia com risco de ulcerações nos pés, amputações, artropatia de Charcot e sinais de disfunção autonómica, incluindo disfunção sexual. As pessoas que sofrem de diabetes têm um risco aumentado de doença cardiovascular, vascular periférica e cerebrovascular. Estão envolvidos no desenvolvimento da diabetes, vários mecanismos patogénicos. Estes incluem mecanismos que destroiem as células-b do pâncreas com consequente deficiência de insulina, e outros que resultam na resistência à acção da insulina. As perturbações nos metabolismos glucídico, lipídico e protídico devem-se à deficiente acção da insulina nos tecidos alvo que resulta da insensibilidade ou falta de insulina.

2.2 Diagnóstico e critérios diagnósticos

2.2.1 Diagnóstico

Se é feito um diagnóstico de diabetes, o clínico tem que estar certo de que este está perfeitamente correcto uma vez que as consequências para o doente são consideráveis e para toda vida. Os requisitos para confirmação do diagnóstico numa pessoa com sintomatologia grave e grande hiperglicemia, diferem dos necessários numa pessoa assintomática com valores de glicemia apenas ligeiramente acima do valor limite para o diagnóstico. Uma hiperglicemia grave detectada em condições de stress agudo infeccioso, traumático, circulatório ou outro pode ser transitória e não deve por si só ser considerada como diagnóstica de diabetes. O diagnóstico numa pessoa assintomática nunca deve ser feito com base num único valor anormal de glicemia. Para o doente assintomático é essencial pelo menos mais um teste à glicose no sangue/plasma com resultado positivo, quer em jejum, ao acaso ou numa prova de tolerância à glicose oral (PTGO). Se estes testes não permitirem confirmação do diagnóstico de diabetes mellitus, é geralmente aconselhável manter vigilância e fazer novos testes periodicamente até que o diagnóstico seja claro.

Nestas circunstâncias, o clínico deve ter em consideração alguns factores adicionais tais como etnia, história familiar, idade, obesidade e patologias concomitantes, antes de tomar uma decisão referente ao diagnóstico ou terapêutica. Há muito tempo que se pensa numa alternativa à determinação da glicemia ou à PTGO de forma simplificar o diagnóstico de diabetes mellitus. Pensou-se que hemoglobina glicada, que reflecte o valor médio da glicemia num período de algumas semanas, poderia ser essa alternativa. Embora em alguns casos hemoglobina glicada permita obter uma sensibilidade e especificidade iguais ou quase iguais à determinação da glicose (6), não está disponível em algumas partes do mundo e ainda não está suficientemente bem estandardizada para que sua utilização possa ser recomendada nesta altura.

2.2.2 diabetes nas crianças

Nas crianças, diabetes mellitus apresenta-se, geralmente, com sintomas grave, valores de glicemia muito elevados, glicosúria marcada e cetonúria. Na maioria das crianças, o diagnóstico é confirmado, rapidamente, pela determinação da glicemia e o tratamento (incluíndo insulinoterapia) é iniciado imediatamente sendo, muitas vezes, determinante para sobrevida. Nestas circunstâncias, PTGO não é necessária nem adequada para o diagnóstico. No entanto, uma pequena proporção de crianças e adolescentes apresenta sintomas menos graves. Nestes, determinação da glicemia em jejum e/ou PTGO podem ser necessárias para o diagnóstico.

2.3 Critérios de diagnóstico

O diagnóstico clínico de diabetes é, muitas vezes, sugerido pela presença de sintomas como: aumento da sede e do volume urinário, infecções recorrentes, perda de peso inexplicável e, em casos graves, sonolência e coma. Estão, geralmente, presentes níveis elevados de glicosúria. Nestas situações, obtenção de uma glicemia acima dos valores de diagnóstico indicados na Figura 1 (zona negra), estabelece o diagnóstico. Figura 1, também, define os valores de glicemia abaixo dos quais o diagnóstico de diabetes é improvável fora da gravidez. Estes critérios são semelhantes aos do relatório de 1985 (3). nível clínico, PTGO só precisa de ser realizada para estabelecer o diagnóstico se os valores de glicemia resultantes de uma análise ao acaso se situarem num intervalo incerto (i.e. entre valores que estabelecem ou excluem diabetes) e os valores de glicemia em jejum estiverem abaixo dos que permitem estabelecer o diagnóstico de diabetes. Na PTGO basta determinação da glicemia em jejum e 2 horas após ingestão de 75 g de glicose (Anexos 1 e 2). Nas crianças dose oral de glucose é determinada com base no peso corporal: 1,75 g por Kg. Os critérios de diagnóstico, nas crianças, são semelhantes aos utilizados nos adultos. As interpretações dos valores da glicemia em jejum e 2 h após ingestão de glicose, fora da gravidez, são apresentadas na Tabela 1.

2.3.1 Alteração no valor de diagnóstico para concentrações de glicose no sangue/plasma em jejum.

A principal alteração recomendada, nos critérios de diagnóstico de diabetes mellitus, é diminuição do valor de diagnóstico da concentração plasmática da glicose em jejum para 7,0 mmol L-1 (126 mg dL-1) e valores superiores (3) em substituição do anterior valor de 7,8 mmol L-1 (140 mg dL-1). Para o sangue total, o novo valor proposto é de 6,1 mmol L-1 (110 mg dL-1) e acima, em substituição do anterior valor de 6,7 mmol L-1 (120 mg dL-1).

O novo critério utilizado para o jejum, é escolhido de forma representar um valor que está no limite superior da escala e que, em termos de diagnóstico corresponde, em muitas pessoas, à concentração que apresentam na determinação das 2 h após sobrecarga de glicose, qual não é alterada. Esta equivalência foi estabelecida através de diversos estudos populacionais (6-8) e representa, também, um ponto óptimo de "cut-off" para separar os componentes das distribuições de frequência bimodal de concentrações plasmáticas de glicose em jejum observadas em várias populações. Para além disso, vários estudos revelaram existência de risco acrescido para doença microvascular em pessoas com concentrações plasmáticas de glicose em jejum iguais ou superiores 7,0 mmol L-1 (126 mg dL-1) (6) e para doença macrovascular em pessoas com esses valores em jejum, mesmo naquelas que apresentam um valor inferior 7,8 mmol L-1 (140 mg dL-1) (9) na determinação plasmática 2 h após ingestão da sobrecarga de glicose. No entanto, indivíduos menos obesos, alguns grupos étnicos e os idosos, podem apresentar valores baixos de glicemia em jejum e terem valores às 2 h após sobrecarga de glicose que fazem o diagnóstico de diabetes.

2.3.2 Estudos epidemiológicos

Nos estudos populacionais de intolerância à glicose e diabetes, as pessoas foram classificadas pela glicemia em jejum e/ou às 2 h após ingestão de 75 g de glicose. Uma vez que pode ser difícil confirmar o estado de jejum e devido à forte correlação entre os valores de glicemia em jejum e às 2 h após sobrecarga de glicose, os estudos epidemiológicos ou os de rastreio foram restringidos, no passado, apenas aos valores das 2 h (Tabela 1). Embora esta continue ser melhor escolha, caso não seja possível realização da PTGO (por razões logísticas ou económicas) determinação isolada da glicose plasmática em jejum pode ser utilizada para fins epidemiológicos. No entanto, foi agora claramente demonstrado que alguns dos indivíduos identificados pelos novos valores do jejum diferem dos que foram identificados pelo valor das 2 h após sobrecarga (10,11). Incluem-se neste caso os idosos (12) e as pessoas menos obesas, tal como muitas populações asiáticas. Por outro lado, os doentes de meia idade e obesos têm maior probabilidade de apresentarem valores de glicemia em jejum que fazem o diagnóstico de diabetes (10). prevalência global na população pode ser diferente (13) ou não (7,10,14) quando comparados os valores em jejum e às 2 h.

2.3.3 Diagnóstico individual

Os requisitos para o diagnóstico individual diferem dos utilizados nos estudos populacionais. O diagnóstico não deve ser baseado numa determinação isolada da glicemia. confirmação pode ser efectuada através da presença dos sintomas ou de nova determinação sanguínea/plasmática. O diagnóstico requer identificação de pessoas em risco de desenvolverem complicações e, nas quais, estão indicadas estratégias preventivas precoses. Idealmente, devem ser utilizados os valores em jejum e às 2 h após sobrecarga. Estas recomendações contrastam com as da Comissão de Peritos da Associação Americana de Diabetes que dão preferência à glicose plasmática em jejum (4).

3. Classificação

3.1 Classificações anteriores

A primeira classificação amplamente aceite de diabetes mellitus foi publicada, pela OMS, em 1980 (1) e, numa forma modificada, em 1985 (3). As classificações de 1980 e 1985, de diabetes mellitus e das categorias associadas de intolerância à glicose, incluíram classes clínicas e duas classes de risco estatísticos. comissão de peritos de 1980 propôs duas grandes classes de diabetes mellitus que denominaram de: diabetes mellitus insulino-dependente (DMID) ou Tipo 1 e diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID) ou Tipo 2. No Relatório do Grupo de Estudo de 1985, os termos Tipo 1 e Tipo 2 foram omitidos mas as classes DMID e DMNID mantidas e foi introduzida classe de diabetes mellitus relacionada com má nutrição (DMRMN). Em ambos os relatórios de 1980 e 1985, outras classes de diabetes incluíam: Outros Tipos, Diminuição da Tolerância à Glucose (DTG) e Diabetes Mellitus Gestacional (DMG). Estas classes reflectiram-se na subsequente Nomenclatura Internacional de Doenças (NID-10), de 1991, e na 10.ª Revisão da Classificação Internacional de Doenças (ICD-10), DE 1992. classificação de 1985 foi amplamente aceite e é utilizada internacionalmente. Esta representou um compromisso entre classificação clínica e etiológica e permitiu classificação de pessoas e doentes, mesmo quando causa ou etiologia era desconhecida. classificação recomendada inclui ambas as vertentes para o diagnóstico de diabetes mellitus, baseada nos critérios clínicos e complementada com classificação etiológica.

3.2 Classificação revista

A classificação envolve tanto os estádios clínicos como os tipos etiológicos de diabetes mellitus e outras categorias de hiperglicemia, conforme sugerido por Kuzuya e Matsuda (15).
Os estádios clínicos reflectem que diabetes, independentemente da sua etiologia, progride por várias fases no decurso da história natural. Para além disso, os doentes podem passar de um estádio para o outro e em qualquer direcção. As pessoas que têm ou que estão desenvolver diabetes mellitus, podem ser classificados num estádio de acordo com as características clínicas, mesmo na ausência de informação relacionada com etiologia subjacente. classificação segundo etiologia deve-se à melhoria na compreensão das causas da diabetes mellitus.

3.2.1 Aplicação da nova classificação

A nova classificação contem estádios que reflectem os vários níveis de hiperglicemia, independentemente dos mecanismos que podem conduzir ao aparecimento de diabetes mellitus.
Todos os doentes com diabetes mellitus podem, em qualquer circunstância, ser classificados de acordo com o estádio clínico. O estádio de glicemia pode alterar-se com o tempo, dependendo da extensão da doença subjacente (Figura 2). O mecanismo da doença pode estar presente mas não ter progredido o suficiente para provocar hiperglicemia. classificação etiológica reflecte o facto de o defeito ou o processo que podem conduzir à diabetes mellitus, poderem ser identificados em qualquer estádio do desenvolvimento da diabetes, mesmo num de normoglicemia. Deste modo, num indivíduo normoglicémico, presença de anticorpos contra as células dos ilhéus torna provável que essa pessoa tenha o mecanismoauto-imune do Tipo 1.

Infelizmente, existem, actualmente, poucos indicadores sensíveis ou altamente específicos para o mecanismo do Tipo 2 embora, estes sejam, provavelmente, revelados à medida que etiologia é identificada. Os mesmos mecanismos da doença podem provocar anomalia da glicemia do jejum e/ou anomalia da tolerância à glicose, sem satisfazerem os critérios para o diagnóstico diabetes mellitus. Em algumas pessoas com diabetes, pode ser atingido um controlo adequado da glicemia através da redução do peso, exercício físico e/ou antidiabéticos orais. Deste modo, estes doentes, não necessitam de insulina e podem até regredir para anomalia da tolerância à glicose ou normoglicemia. Outras pessoas necessitam de insulina para obterem um controlo adequado da glicemia mas conseguem sobreviver sem ela. Estas, por definição possuem uma secreção residual de insulina. As pessoas com destruição extensa das células ß e, deste modo, sem secreção residual de insulina, necessitam dela para sobreviverem. gravidade da anomalia metabólica pode regredir (ex. com redução do peso), progredir (ex. com o aumento de peso) ou manter-se.

3.3 Terminologia (Quadro 2)

É recomendado que os termos "diabetes mellitus insulinodependente" e "diabetes mellitus não insulinodependente" deixem de ser utilizados. Estes termos têm sido confusos e resultaram, frequentemente, na classificação de doentes com base no tratamento em vez da patogénese.
Os termos Tipo 1 e Tipo 2 devem ser re-introduzidos. O tipo etiológico designado por Tipo 1 engloba maioria dos casos que resultam, principalmente, da destruição das células ß dos ilhéus pancreáticos e são propensos terem cetoacidose. O Tipo 1 inclui os casos que são atribuídos processos auto-imunes bem como aqueles em que há destruição das células ß e propensão para cetoacidose mas, nos quais, não é conhecida etiologia nem patogénese (idiopático). Não inclui aquelas formas em que falência ou destruição das células ß possam ser atribuídas causas específicas (ex. fibrose cística, defeitos mitocondriais, etc.). Algumas pessoas com este tipo podem ser identificados em estádios clínicos prévios à "diabetes mellitus".

O tipo designado por Tipo 2 engloba forma mais comum de diabetes que resulta de defeitos na secreção de insulina, quase sempre com uma grande contribuição da insulinorresistência. Tem sido discutido que o fenótipo magro da diabetes mellitus Tipo 2 em adultos detectado no subcontinente indiano possa ser distinto da forma mais característica do Tipo 2 encontrado nos caucasiano. No entanto, não existe informação suficiente, para caracterizar separadamente estas pessoas.
Um recente workshop internacional reviu evidência e as características da diabetes mellitus observada nas populações subnutridas (16,17). Enquanto que subnutrição parece poder influenciar expressão de vários tipos de diabetes, evidência de que diabetes possa ser causada pela má nutrição ou pela deficiência proteíca só por si, não é convincente. Assim, recomenda-se que classe "diabetes mellitus relacionada com má nutrição" (DMRMN) seja eliminada. O anterior subtipo da DMRMN, diabetes pancreática por deficiência proteíca, pode ser considerado como uma forma de diabetes mellitus modificada ou modulada pela má nutrição para o qual mais estudos são necessários. O outro subtipo anterior de DMRMN, diabetes pancreática fibrocalculosa, é agora classificado com uma patologia do pâncreas exócrino, pancreopatia fibrocalculosa, que pode conduzir diabetes mellitus.

Classe "Diminuição da Tolerância à Glucose" é, agora, classificada como um estádio de anomalia da regulação da glucose, uma vez que pode ser observada em qualquer situação de hiperglicemia e não é diabetes. o
O estádio clínico de Anomalia da Glicemia do Jejum foi introduzido para classificar as pessoas que têm valores de glicemia em jejum acima do normal mas abaixo dos valores que fazem o diagnóstico de diabetes.
Diabetes Gestacional é mantida mas inclui, agora, os grupos anteriormente classificados como Deficiência Gestacional da Tolerância à Glucose (DGTG) e Diabetes Mellitus Gestacional (DMG).

4. Estádios clínicos da diabetes mellitus e outras categorias de tolerância à glicose (Figura 2).

4.1 Diabetes Mellitus

A diabetes mellitus, independentemente da causa subjacente, está subdividida em: necessidade de insulina para sobreviver (deficiência em péptido C) e que corresponde à antiga classe clínica de "Diabetes Mellitus Insulino-Dependente - DMDI"; necessidade de insulina para o controlo metabólico, e não para sobreviver (existe alguma secreção endógena de insulina mas, esta, é insuficiente para atinguir normoglicemia sem administração de insulina exógena); sem necessidade de insulina (i.e. nos casos em que glicemia pode ser controlada satisfatoriamente por métodos não farmacológicos ou fármacos que não insulina). Juntas, estas duas últimas subdivisões constituem antiga classe de DMNID.

4.2 Anomalia da regulação da glicose - Anomalia da Tolerância à Glicose (ATG) e Anomalia da Glicemia do Jejum (AGJ)

A anomalia da regulação da glicose (ATG e AGJ) refere-se um estádio metabólico intermédio entre homeostase normal da glicose e diabetes. No entanto, deve ser inequivocamente referido, que ATG e AGJ não são iguais e representam diferentes anomalias da regulação da glicose, uma no período de jejum e outra no período pós-prandial.
A ATG (ou diminuição da tolerância à glicose, DTG) em vez de ser considerada como uma classe como na anterior classificação, é classificada como estádio na história natural da desordem do metabolismo dos hidratos de carbono. Também é reconhecido um estádio de AGJ porque estas pessoas, tal como as que têm ATG, têm um risco aumentado de progredir para diabetes e doença macrovascular, embora os dados prospectivos sejam escassos e os dados iniciais sugerirem um menor risco de progressão do que ATG (18), embora um perfil de risco cardiovascular semelhante tenha sido demonstrado em doentes com AGJ e ATG (19). AGJ refere-se concentrações da glicose em jejum que são inferiores às necessárias para diagnosticar diabetes mellitus, mas superiores ao valor "normal" de referência.

Os valores para AGJ são uma glicemia em jejum igual ou superior 6,1 mmol L (110 mg/ dL) (sangue total 5,6 mmol L ; 100 mg dL), e inferior 7,0 mmol L (126 mg/ dL) (sangue total 6,1 mmol L; 100 mg dL). Se for realizada uma PTGO, algumas pessoas com AGJ irão ter ATG ou diabetes, mas isto não pode ser determinado sem este teste. Se os meios o permitirem, é recomendado que todas as pessoas com AGJ façam uma PTGO para excluir o diagnóstico de diabetes.

As pessoas que cumprem os critérios de ATG ou AGJ podem na sua vida diária ser euglicémicos, conforme demonstrado por valores de hemoglobina glicada normais ou quase "normais". ATG e AGJ não são entidades clínicas mas sim categorias de risco para diabetes e/ou doença cardiovascular (20,21). Podem ocorrer como num estádio intermediário em qualquer um dos processos patológicos referidos no Quadro 2. ATG está muitas vezes associada ao Síndroma Metabólico (síndroma de resistência à insulina) (22). Desta forma, ATG pode não estar directamente envolvida na patogénese da doença cardiovascular, mas pode sim servir como indicador ou marcador do aumento do risco em virtude da sua correlação com os outros elementos do Síndroma Metabólico que são factores de risco cardiovascular. Evidentemente, esses indivíduos com ATG apenas manifestam intolerância à glicose quando submetidos sobrecarga oral de glicose.

4.3 Normoglicemia

Uma concentração plasmática venosa de glicose em jejum menor que 6,1 mmol L-1 (110 mg dL-1) foi escolhida como "normal" (Quadro 1). Embora esta escolha seja arbitrária, estes valores são observados em pessoas que provaram ter tolerância normal à glicose, mesmo que apresentem ATG se for realizada uma PTGO. Valores acima deste estão associados um risco cada vez maior de desenvolverem complicações micro e macrovasculares (8,9,21,23).

Os processos patológicos ou etiológicos que geralmente conduzem à diabetes mellitus começam, e podem ser reconhecidos, em algumas pessoas que apresentam tolerância normal à glicose. O reconhecimento do processo patológico num estádio precoce pode ser útil no caso de ser possível prevenção de estádios mais avançados da doença. Contrariamente, os tratamentos apropriados ou ocasionalmente história natural de algumas formas de diabetes mellitus, podem resultar em reversão da hiperglicemia para um estádio de normoglicemia. classificação proposta inclui um estádio de normoglicemia no qual são classificadas as pessoas que apresentam evidências de um processo patológico que pode conduzir diabetes mellitus, ou nas quais ocorreu uma reversão da hiperglicemia.

5. Etiologia da doença (ver também secção 7 e o Quadro 2)

Os tipos etiológicos designam defeitos, alterações ou processos que, muitas vezes, resultam em diabetes mellitus.

5.1 Tipo 1

O Tipo 1 refere-se ao processo de destruição de células ß que pode conduzir, no final, à diabetes mellitus, na qual "insulina é necessária para sobreviver" de forma prevenir o desenvolvimento de cetoacidose, coma e morte. Uma pessoa com um processo do Tipo 1 pode estar metabolicamente normal antes da doença se manifestar clinicamente mas o processo de destruição das células ß pode ser detectado. O Tipo 1 é, geralmente, caracterizado pela presença de anticorpos anti-GAD (descarboxilase do ácido glutâmico), anticorpos contra as células dos ilhéus ou contra insulina e que identificam o processo auto-imune que conduz à destruição das células b. Em alguns doentes com esta forma clínica de diabetes, particularmente os não caucasianos, não é possível demonstrar qualquer evidência deste processo auto-imune, sendo classificados como de "Tipo 1 idiopático". classificação etiológica pode só ser possível em algumas circunstâncias. Assim, o processo etiológico do Tipo 1 pode ser identificado e subclassificado se forem realizadas determinações apropriadas dos anticorpos. Reconhece-se que, actualmente, tais determinações só são possíveis em certos centros. Se estas determinações forem realizadas, classificação do doente deve reflectir isso.

5.2 Tipo 2

O Tipo 2 é forma mais comum de diabetes e é caracterizado por distúrbios na acção e secreção da insulina, podendo qualquer uma delas ser predominante. Ambas estão, geralmente, presentes no momento em que esta forma diabetes se manifesta clinicamente. Por definição, as razões específicas para o desenvolvimento destas anomalias ainda não são conhecidas.

5.3 Outros tipos específicos (Quadro 3)

Os outros tipos específicos são, geralmente, causas menos comuns de diabetes mellitus mas é neles que anomalia subjacente ou o processo patológico podem ser identificados de uma forma relativamente específica. Estes incluem, por exemplo, pancreopatia fibrocalculosa, uma forma de diabetes que era, anteriormente, classificada como um tipo de diabetes mellitus relacionado com má nutrição.

6. Hiperglicemia e Diabetes Gestacional

A diabetes gestacional refere-se à intolerância aos hidratos de carbono que resulta em hiperglicemia de gravidade variável e que tem início ou é reconhecida durante gravidez. Não exclui possibilidade da intolerância à glicose anteceder gravidez e de não ter sido, previamente, reconhecida. definição aplica-se, independentemente, de ser necessária ou não utilização de insulina para o tratamento ou de o problema persistir após gravidez.

Nas mulheres com diabetes mellitus prévia à gravidez, quando engravidam não têm diabetes gestacional mas sim "diabetes mellitus e gravidez" devendo ser tratadas de acordo com isto, antes, durante e depois da gravidez. Na fase inicial da gravidez (i.e. primeiro trimestre e primeira metade do segundo), as concentrações de glicose, em jejum e pós-prandiais, são, geralmente, mais baixas do que o das mulheres normais não grávidas. Nesta fase da gravidez, valores elevados de glicose plasmática, em jejum ou pós-prandiais, podem reflectir presença de diabetes prévia à gravidez mas, os critérios para designar concentrações de glicose anormalmente elevadas nesta fase, ainda não foram estabelecidos. Concentrações de glicose plasmática mais elevadas do que o normal, neste período da gravidez, obriga uma cuidadosa vigilância e pode ser uma indicação para realização da PTGO (Anexo 1). No entanto, na fase inicial da gravidez, tolerância normal à glicose não implica, só por si, que diabetes gestacional não possa desenvolver-se mais tarde.

As mulheres com risco elevado para diabetes gestacional são: mulheres mais velhas, as que têm história prévia de intolerância à glicose ou de bébés grandes para idade gestacional, mulheres pertencentes grupos étnicos de risco elevado e qualquer mulher grávida que tenha valores de glicemia, em jejum ou ao acaso, elavados. Poderá ser apropriado fazer-se o rastreio, no primeiro trimestre da gravidez, nas mulheres que pertencem populações de alto risco, de forma detectar uma diabetes mellitus previamente não diagnosticada. As provas de rastreio para diabetes gestacional são feitas, geralmente, entre as 24.ª e as 28.ª semanas de gestação.

6.1 Diagnóstico da Diabetes Gestacional

Para o diagnóstico de diabetes gestacional, deve ser realizada uma PTGO, após um jejum de 8 14 horas, com administração de 75 g de glicose em 250 300 ml de água (Anexo 1). glicose plasmática é medida em jejum e 2 h após ingestão do soluto. As mulheres grávidas que cumprem os critérios da O.M.S. para diabetes mellitus ou para ATG são classificadas como tendo diabetes mellitus gestacional (DMG). Após gravidez, mulher deve ser reclassificada como tendo diabetes mellitus, ATG ou tolerância normal à glicose, com base nos resultados da PTGO com 75 g de glicose e efectuada, seis ou mais semanas, após o parto. Deve ser enfatizado que estas mulheres, independentemente do resultado obtido às 6 semanas após o parto, têm um risco aumentado para, posteriormente, desenvolverem diabetes. O significado da ATJ na gravidez ainda não está estabelecido. No entanto, qualquer mulher com ATJ deve fazer uma PTGO com 75 g de glicose.

7. Descrição dos tipos etiológicos

Os doentes, independentemente da forma de diabetes que têm , podem precisar de tratamento com insulina em algum estádio da sua doença. Essa utilização de insulina não define classe etiológica.

7.1 Tipo 1 (a destruição das células ß conduz, geralmente, à deficiência absoluta de insulina)

7.1.1 Diabetes Mellitus Auto-imune

A diabetes mellitus auto-imune, anteriormente incluída na designação diabetes mellitus insulino-dependente, diabetes Tipo 1 ou diabetes com início no jovem, resulta da destruição, através de um mecanismo auto-imune, das células pancreáticas b. velocidade de destruição é muito variável, podendo ser rápida em algumas pessoas e lenta noutras (24). forma de progressão rápida é, frequentemente, observada em crianças mas pode, também, ocorrer em adultos (25). forma de progressão lenta ocorre, geralmente, nos adultos e, por vezes, é referida como diabetes latente auto-imune do adulto (LADA). Alguns doentes, particularmente as crianças e os adolescentes, podem apresentar cetoacidose como primeira manifestação da doença (26). Outros têm uma hiperglicemia ligeira em jejum que pode evoluir, rapidamente, para uma hiperglicemia grave e/ou cetoacidose na presença de uma infecção ou de outra situação de stress. Em outros, particularmente adultos, as células ß podem manter uma função residual, durante muitos anos, suficiente para prevenir cetoacidose (27). As pessoas que têm esta forma de diabetes Tipo 1 tornam-se, geralmente, dependentes da insulina para sobreviverem e estão em risco de desenvolverem cetoacidose (28). Nesta fase da doença, secreção de insulina é muito pequena ou inexistente. Isto traduz-se em valores plasmáticos de péptido C baixos ou indetectáveis (29).

Os marcadores da destruição imunitária, incluíndo os anticorpos contra as células dos ilhéus e/ou contra insulina e os anticorpos contra descarboxilase do ácido glutâmico (GAD), estão presentes em 85 90% dos indivíduos com diabetes mellitus Tipo 1 quando hiperglicemia em jejum é, inicialmente, detectada (30). O pico de incidência desta forma de diabetes Tipo 1 ocorre na infância e adolescência, mas o seu início pode ocorrer em qualquer idade, desde infância até à nona década de vida (31). Há uma predisposição genética para destruição auto-imune das células ß que está, também, relacionada com factores ambientais ainda pouco definidos. Embora os doentes que apresentam esta forma de diabetes não são, geralmente, obesos, presença de obesidade não é incompatível com o diagnóstico. Estes doentes podem ter, também, outras doenças auto-imunes tais como: Doença de Graves, Tiroidite de Hashimoto e Doença de Addison (32).

7.1.2 Idiopática

Existem algumas formas de diabetes Tipo 1 cuja etiologia não é conhecida. Alguns destes doentes apresentam uma insulinopenia permanente e tendência para cetoacidose mas, não apresentam qualquer evidência de um processo auto-imune (33). Esta forma de diabetes é mais comum nos indivíduos oriundos de África e da Ásia. Numa outra forma detectada em africanos, necessidade absoluta de terapêutica de substituição com insulina pode não ser constante e os doentes desenvolvem, periodicamente, cetoacidose (34).

7.2 Tipo 2 (predomínio da insulinorresistência com deficiência relativa de insulina ou predomínio de defeitos na secreção de insulina com/sem insulinorresistência)

A diabetes mellitus Tipo 2 incluída, anteriormente, na diabetes não insulino-dependente ou diabetes com início no adulto. É uma designação utilizada para os indivíduos que têm uma deficiência relativa (ao invés de absoluta) de insulina. As pessoas com esta forma de diabetes são, frequentemente, resistentes à acção da insulina (35, 36). Inicialmente, e muitas vezes durante toda vida, estas pessoas não necessitam de insulina para sobreviverem. Frequentemente, este tipo de diabetes mellitus permanece muitos anos sem ser diagnosticada pois, em geral, hiperglicemia não é suficientemente elevada para provocar sintomas de diabetes (37, 38). No entanto, estes doentes apresentam um risco aumentado de desenvolverem complicações macro e microvasculares (37, 38). Existem, provavelmente, vários mecanismos que originam este tipo de diabetes e, é possível, que o número de pessoas incluídas neste grupo venha diminuir no futuro, à medida que os processos patogénicos e os defeitos genéticas específicos permitam uma melhor diferenciação e uma classificação mais definitiva com transferência para categoria "Outros Tipos". Embora as etiologias específicas desta forma de diabetes sejam desconhecidas por definição não ocorre destruição auto-imune do pâncreas e os doentes não têm as outras causas específicas conhecidas e referidas nas Tabelas 3-5.

A maioria dos doentes com este tipo de diabetes são obesos. obesidade, só por si, provoca ou agrava insulinorresistência (39, 40). Muitos dos doentes que não são obesos, pelos critérios tradicionais, podem apresentar uma percentagem de gordura corporal aumentada e distribuída, predominantemente, na região abdominal (41).

A cetoacidose não é frequente nesta forma de diabetes; quando ocorre está, geralmente, associada com ao stress provocado por outra doença como, por exemplo, uma infecção (42, 43). Embora os doentes com este tipo de diabetes possam ter níveis de insulina que parecem normais ou elevadas esperar-se-ia que valores elevados de glicemia resultassem em níveis de insulina ainda mais elevados, se função das células ß fosse normal (44). Assim, sua secreção é deficiente e insuficiente para compensar resistência à insulina. Por outro lado, nalgumas pessoas acção da insulina é normal mas sua secreção é deficiente. sensibilidade à insulina pode ser aumentada, embora não normalize, com redução do peso corporal, aumento da actividade física e/ou tratamento farmacológico da hiperglicemia (45, 46). O risco de diabetes Tipo 2 aumenta com idade, obesidade e ausência de actividade física (47, 48). Ocorre, mais frequentemente, em mulheres com antecedentes de diabetes mellitus gestacional e em indivíduos com hipertensão ou dislipidemia. sua frequência varia em diferentes subgrupos raciais/étnicos (47-50). Encontra-se, geralmente, associado uma predisposição familiar, provavelmente genética (49-51).

No entanto, genética deste tipo de diabetes é complexa e não está claramente definida. Alguns doentes que apresentam um quadro clínico de diabetes Tipo 2, têm auto-anticorpos semelhantes aos encontrados na diabetes Tipo 1 e, esta situação, pode ser confundida com diabetes Tipo 2 se não for feita determinação desses anticorpos. Os doentes que não são obesos ou que têm familiares com diabetes Tipo 1 e que são oriundos do Norte da Europa são suspeitos de terem diabetes Tipo 1 com início tardio.

7.3 Outros tipos específicos

7.3.1 Defeitos genéticos da função das células b

Muitas formas da diabetes podem estar associadas com defeitos monogénicos na função das células ß e, frequentemente, caracterizadas pelo aparecimento de hiperglicemia ligeira numa idade precoce (geralmente antes dos 25 anos). São, habitualmente, herdados de forma autossómica dominante. Os doentes com este tipo de diabetes, anteriormente designado por diabetes do adulto iniciada na juventude (MODY), têm uma diminuição na secreção de insulina e defeitos mínimos ou inexistentes na sua acção (52, 53). Estão, actualmente, caracterizadas alterações em três loci genéticos. forma mais frequente está associada mutações no cromossoma 12, num factor de transcrição nuclear hepático designado como HNF 1(54). Uma segunda forma está associada mutações no gene da glucoquinase situado no cromossoma 7p (55, 56). glucoquinase converte glicose em glicose-6-fosfato cujo metabolismo, por sua vez, estimula secreção de insulina pelas células b. Assim, glucoquinase serve como um "sensor da glicose" nas células b. Devido estes defeitos no gene da glucoquinase, são necessários níveis mais elevados de glicose para induzir níveis normais de secreção de insulina. Uma terceira forma está associada uma mutação no gene HNF 4a, situado no cromossoma 20q (57). O HNF 4a é um factor de transcrição envolvido na regulação da expressão do HNF 1a. Uma quarta variante foi, recentemente, atribuída mutações num outro factor de transcrição genético, IPF-1, que na sua forma homozigótica conduz uma agenesia total do pâncreas (58).

Estão, actualmente, ser identificados outros defeitos genéticos específicos, em indivíduos com clínica semelhante.
Pontos de mutação no DNA mitocondrial foram associados à diabetes mellitus e surdez (59). mutação, mais frequente, ocorre na posição 3243 no gene do RNAt da leucina, conduzindo à substituição de para G. Uma alteração idêntica acontece no síndroma de MELAS (Miopatia Mitocondrial, Endocrinopatia, Acidose Láctica e "Stroke-like syndrome"). No entanto, diabetes não faz parte deste síndroma, o que sugere que, por razões desconhecidas, ocorrem diferentes expressões fenotípicas nesta alteração genética (60).

Foram detectadas em algumas famílias, alterações genéticas que conduzem à incapacidade de converter pró-insulina em insulina. Estas características são, geralmente, herdadas de segundo um padrão autossómico dominante (61, 62) e intolerância aos hidratos de carbono que originam é ligeira. Da mesma forma, foram identificadas em algumas famílias, mutações nas moléculas de insulina que originam uma diminuição na capacidade de ligação aos seus receptores. Estas mutações estão, também, associadas uma herança autossómica e ao normal ou uma ligeira deficiência no metabolismo dos hidratos de carbono (63, 64).

7.3.2 Defeitos genéticos na acção da insulina

Existem alguns casos, pouco comuns, de diabetes que resultam de alterações genéticas na acção da insulina. As alterações metabólicas associadas às mutações no receptor da insulina podem variar entre uma hiperinsulinemia e uma hiperglicemia ligeira até à diabetes sintomática (65, 66). Algumas pessoas com estas mutações têm acantose nigricans. As mulheres podem ter virilização e ovários quísticos. No passado, este síndroma era denominado de resistência à insulina Tipo (65). O leprechaunismo e o síndroma de Rabson-Mendenhall são dois síndromas pediátricos que têm mutações no gene do receptor da insulina e, consequentemente, alterações na função deste receptor e elevada insulinorresistência (66). O primeiro apresenta características faciais próprias enquanto o segundo está associado com anomalias nos dentes e unhas e hiperplasia da glândula pineal.

7.3.3 Patologias do pâncreas exócrino

Qualquer processo que, de uma forma difusa, provoque danos no pâncreas pode conduzir à diabetes. Estes processos incluem pancreatite, traumatismos, infecções, carcinoma do pâncreas e pancreatectomia (67, 68). Com excepção do carcinoma, os danos no pâncreas têm de ser extensos para que ocorra diabetes. No entanto, os adenocarcinomas que envolvem, apenas, uma pequena porção do pâncreas têm sido associados com diabetes. Isto implica um outro mecanismo que não simples redução na quantidade de células ß (69). fibrose quística e hemocromatose, se forem suficientemente extensas, irão, também, danificar as células ß e diminuir secreção de insulina (70, 71). pancreopatia fibrocalculosa pode ser acompanhada por dor abdominal com radiação dorsal, calcificações pancreáticas observadas no Raios-X e dilatação dos canais (72). Na autópsia, é encontrada fibrose pancreática e cálculos calcificados nos canais exócrinos.

7.3.4 Endocrinopatias

Existem várias hormonas (ex. hormona do crescimento, cortisol, glucagon, adrenalina) que antagonizam acção da insulina. As doenças associadas à secreção excessiva destas hormonas podem provocar diabetes (ex. Acromegália, Síndroma de Cushing, Glucagonona e Feocromocitoma) (73). Estas formas de hiperglicemia, em geral, desaparecem com remoção da fonte de hipersecreção hormonal.
O somatostatinoma e hipocaliémia induzida pela aldosterona podem provocar diabetes devido, em parte, à inibição da secreção de insulina (74,75). hiperglicemia desaparece, normalmente, após remoção do tumor.

7.3.5 Diabetes induzida por químicos ou fármacos

Muitos fármacos têm capacidade de diminuir secreção de insulina. Estes, por si só, podem não causar diabetes mas, podem precipitar doença em pessoas com insulinorresistência (76,77). Nestes casos, classificação é ambígua, uma vez que disfunção das células ß ou insulinorresistência que está subjacente é desconhecida. Algumas toxinas tais como o Vacor (veneno de rato) e pentamidina podem destruir, definitivamente, as células pancreáticas ß (78,80). Felizmente, estas reacções são raras. Existem, também, muito fármacos hormonas que podem comprometer acção da insulina. É o caso do ácido nicotínico e dos glucocorticóides (71,72). lista apresentada no Quadro 4 inclui os fármacos, hormonas ou toxinas que, mais frequentemente, induzem diabetes e hiperglicemia.

7.3.6 Infecções

Alguns vírus têm sido associados com destruição de células b. diabetes ocorre nalgumas pessoas com rubéola congénita (81). Para além disso, o coxsackie B, o citomegalovírus e outros vírus (ex. adenovírus e papeira) têm sido implicados na indução da doença (82,84).

7.3.7 Formas específicas pouco comuns de diabetes mellitus imunomediada.

A diabetes pode estar associada várias doenças imunológicas cuja patogénese ou etiologia são diferentes das que originam diabetes Tipo 1. Uma hiperglicemia pós-prandial suficientemente elevada para obedecer aos critérios de diagnóstico de diabetes tem sido, raramente, descrita em indivíduos que, espontaneamente, desenvolvem auto-anticorpos contra insulina (85,86). No entanto, estas pessoas apresentam, mais frequentemente, sintomas de hipoglicemia do que de hiperglicemia. O "stiff man syndrome" é uma desordem auto-imune do S.N.C. caracterizado por rigidez dos músculos axiais com espasmos dolorosos (87). As pessoas afectadas têm, geralmente, títulos elevados de auto-anticorpos GAD e, aproximadamente, metade desenvolverá diabetes. Nos doentes tratados com interferão alfa, tem sido descrito o surgimento de diabetes associada auto-anticorpos contra as células dos ilhéus e, em certos casos, deficiência grave de insulina (88).

Os anticorpos contra os receptores da insulina podem provocar diabetes ao unirem-se este receptor reduzindo, assim, ligação da insulina aos tecidos alvo (89). No entanto, estes anticorpos podem, também, funcionar como agonistas da insulina causado, assim, hipoglicemia (90). Anticorpos contra os receptores da insulina são, ocasionalmente, encontrados em doentes com Lupus Eritematoso Sistémico e outras doenças auto-imunes (91). Tal como noutras situações de insulinorresistência extrema, os doentes com anticorpos contra os receptores da insulina têm, muitas vezes, acantose nigricans. No passado, este síndroma era designado por resistência à insulina Tipo B.

7.3.8 Outros síndromas genéticos por vezes associados com diabetes.

Em muitos síndromas genéticos, incidência de diabetes mellitus está aumentada. È o caso dos síndromas de Down, Klinefelter e Turner. O síndroma de Wolfram é uma distúrbio autossómico recessivo caracterizado por diabetes com deficiência de insulina e pela ausência de células ß na autópsia (92). Manifestações adicionais incluem diabetes insípidas, hipogonadismo, atrofia óptica e surdez neuronal. Estas e outras desordens similares estão descritas no Quadro 5.

8. O Síndroma Metabólico

O maior desafio relativamente à classificação, diagnóstico e terapêutica é pessoas com hipertensão, obesidade central (parte superior) e dislipidemia com ou sem hiperglicemia. Este grupo de pessoas tem um risco elevado de doença macrovascular (22).
Frequentemente, numa pessoa com alteração da tolerância à glicose (ATG ou diabetes), é detectado pelos menos um ou mais de outros componentes de risco de doença cardiovascular (22). Este conjunto tem sido denominado, de uma forma variada, por: Síndroma X, Síndroma de Insulinorresistência ou Síndroma Metabólico (47).

Os estudos epidemiológicos confirmam que este síndroma ocorre, muito frequentemente, numa grande variedade de grupos étnicos incluíndo Caucasianos, Afro-Americanos, Hispano-Americanos, Indianos, Chineses, Aborígenes, Australianos, Polinésios e Micronésios (47,93). Em 1988, Reaven deu especial atenção esta situação designando-a por Síndroma X (22). obesidade central não foi incluída na descrição original. Assim, o termo Síndroma Metabólico é, actualmente, preferido.
Estão acumular-se evidências de que insulinorresistência possa ser o factor etiológico comum para os diversos componentes do Síndroma Metabólico (47,93,94). Mas, parece existir heterogeneidade na força da relação entre insulinorresistência e os diferentes componentes do síndroma e mesmo dentro das populações. Por si só, cada componente confere um aumento do risco de doença cardiovascular mas combinação entre eles torna-os muito mais poderosos (95). Isto significa que o tratamento de uma pessoa com hiperglicemia e outras características do Síndroma Metabólico deve incidir não apenas no controlo da glicemia mas, também, em estratégias para redução dos outros factores de risco cardiovascular (96).

Está bem documentado que as características do Síndroma Metabólico podem estar presentes durante cerca de 10 anos antes de serem detectadas as anomalias da glicemia (97). Isto é importante relativamente à etiologia da hiperglicemia e dos riscos cardiovasculares associados e à prevenção potencial das doenças cardiovasculares, da sua morbilidade e mortalidade, em pessoas com intolerância à glicose.
O Síndroma Metabólico com uma tolerância normal à glicose identifica as pessoas com risco elevado de virem ter diabetes. Assim, um tratamento precoce deste síndroma pode ter um impacto significativo quer na prevenção da diabetes quer da doença cardiovascular (98).

8.1 Definição

Não existe nenhuma definição do Síndroma Metabólico acordada internacionalmente. seguinte, que não implica uma relação causal, é sugerida como um definição de trabalho que deve ser melhorada seu tempo: intolerância à glucose, ATG ou diabetes mellitus e/ou insulinorresistência juntamente com dois ou mais dos componentes seguidamente descritos:
Anomalia da regulação da glucose ou diabetes (ver Quadro 1),
Insulinorresistência (em condições de hiperinsulinemia e euglicemia, captação de glicose abaixo do quartil para população em investigação),
Tensão arterial elevada = 140/90 mmHg
Elevação dos triglicéridos plasmáticos (= 1,7 mmol L-1 L-1; 150 mg/dL) e/ou diminuição do colesterol HDL (< 0.9 mmol L-1/L, 35 mg dL-1 nos homens; < 1,0 mmol L-1/L-1, 39 mg/dL nas mulheres),
Obesidade central (homens: razão cintura/anca > 0.90; mulheres: razão cintura/anca > 0,85) e/ou BMI > 30 Kgm-2,
Microalbuminúria (excreção urinária de albumina = 20 mg/min ou razão albumina:creatinina = 30 mg/g)
Vários outros componentes do Síndroma Metabólico foram descritos (ex. hiperuricémia, alterações na coagulação, elevação do PAI-1, etc.) mas não necessários para o reconhecimento desta condição.

8.2 Necessidades futuras

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Anexo 1

A Prova de Tolerância à Glicose Oral

A prova de tolerância à glicose oral (PTGO) é utilizada, principalmente, para o diagnóstico quando os níveis de glicemia são ambíguas, durante gravidez ou em estudos epidemiológicos.
A PTGO deve ser realizada de manhã, após pelo menos 3 dias de regime alimentar não restritivo (superior 150 g de hidratos de carbono por dia) e habitual actividade física. Evidências recentes sugerem que uma refeição com um razoável conteúdo de hidratos de carbono (30-50 g) deve ser consumida na noite anterior ao teste. Este, deve ser precedido de jejum de 8 14 horas, durante o qual pode beber-se água. Durante o teste não é permitido fumar. Deve ser registada presença de factores que possam influenciar interpretação dos resultados (ex. medicação, inactividade, infecções, etc.).

Após colheita em jejum de uma amostra de sangue, o doente deverá beber uma solução de 75 g de glicose anidra ou 82.5 g de glicose mono-hidratada (ou hidrolisados parciais de amido com um conteúdo equivalente de hidratos de carbono) em 250 300 ml de água, durante um período de 5 minutos. Para as crianças, quantidade de glicose deve ser 1.75 g por Kg de peso corporal até um máximo de 75 g de glicose. contagem do tempo é efectuada partir do momento em que se começa beber esta solução. Devem ser recolhidas amostras sanguíneas ao fim de 2 horas da sua ingestão.
Salvo se concentração da glicose possa ser determinada imediatamente, amostra sanguínea deve ser recolhida num tubo contendo fluoreto de sódio (6 mg por ml de sangue total) e centrifugado imediatamente para separação do plasma; o plasma deve ser congelado até que concentração da glicose possa ser determinada. Para interpretação dos resultados, consulte o Quadro 1.

Anexo 2

Métodos para determinação de substâncias no sangue e na urina

Determinação da glicose no sangue Os métodos potenciométricos (métodos de auto-análise de Somogyi-Nelson, de ferricianeto e neocuprina) são, ainda, utilizados para determinação da glicemia. O método da o-toluidina também se mantém em uso. Os métodos enzimáticos estão amplamente difundidos, quer em laboratórios quer nos próprios doentes. Estão, actualmente, disponíveis dispositivos muito rápidos (1-2 minutos) e precisos, que se baseiam em eléctrodos imobilizados de glicose oxidase. Como referência, são utilizados os métodos da hexoquinase e desidrogenase da glicose.

As amostras de sangue total conservadas com fluoreto, revelam uma rápida diminuição da glicose até cerca de 10% à temperatura ambiente mas, posteriormente, diminuição é pequena; centrifugação previne essa diminuição inicial. Os valores da glicose no sangue total são cerca de 15% mais baixos do que os seus correspondentes valores plasmáticos em doentes com um hematócrito normal e os valores arteriais são cerca de 7% superiores aos correspondentes valores venosos.

A utilização de métodos de oxidase da glicose com tiras de reagente, tornou muito popular determinação da glicemia. No entanto, o custo destas tiras de reagente mantém-se alto. Algumas técnicas ainda requerem punção, "timing" preciso e armazenamento das tiras em contentores hermeticamente fechados. Resultados quantitativos razoáveis podem ser obtidos até com técnicas colorimétricas. Medidores electroquímicos e reflectores podem originar coeficientes de variação inferiores 5%. Os métodos com tiras de reagente foram validados em condições tropicais, mas são sensíveis condições climatéricas extremas. O diagnóstico da diabetes feito através dos resultados da glicose obtidos com tiras de reagente pode ser muito suspeito mas este não pode ser excluído com certeza, apenas pela utilização deste método. confirmação do diagnóstico requer utilização de métodos laboratoriais.

Os doentes podem facilmente recolher eles próprios, pequenas amostras de sangue (em tubos capilares de vidro ou plástico especialmente preparados ou em papel de filtro) e própria monitorização pela utilização de tiras de reagente com coloração directa comparativa ou com medidores é largamente utilizada. Os doentes devem ser treinados apropriadamente de forma que sejam evitados resultados pouco precisos ou enganadores.

É, frequentemente, pedido ao doente tratado com insulina, que construa o seu "perfil de glicemia" através da medição da sua glicose sanguínea em alturas específicas do dia (e noite). Um "perfil com 7 pontos" é útil, com amostras colhidas antes do pequeno-almoço e 90 minutos após este, antes e 90 minutos após o almoço, antes e 90 minutos após o jantar e antes de ir dormir. Ocasionalmente, os doentes podem acordar às 03:00 h para colher e medir uma amostra nocturna. O perfil completo raramente precisa de ser obtido por colheitas realizadas em apenas 24 horas e pode ser compilado por amostras recolhidas em diferentes tempos durante um período de vários dias.

Determinação da glicose na urina

Os doentes tratados com insulina que não têm acesso aos meios necessários para auto-determinação da glicemia, devem fazer testes em amostras de urina depois de acordar, antes das refeições principais e antes de deitar. Os doentes que não são dependentes de insulina não precisam fazer uma monitorização tão frequente da sua urina. No entanto, os testes na urina têm um valor limitado devido à grande variação na concentração da glicose na urina relativamente determinados níveis de glicemia. correlação entre glicose sanguínea e urinária pode ser um pouco melhorada através da recolha de fracções curto prazo (15-30 min) depois de urinar. Podem ser utilizadas solução quantitativa de Benedict ou de auto-ebulição, comprimidos de soda cáustica /sulfato de cobre ou mais convenientemente, mas mais caras, as tiras-teste enzimáticas semi-quantitativas.

Corpos cetónicos na urina e sangue

O aparecimento de cetonúria persistente associada hiperglicemia ou altos níveis de glicosúria em doentes diabéticos, sugere presença de um nível muito grave e inaceitável de distúrbio metabólico e indica necessidade urgente de medidas correctivas. O doente deve ser aconselhado medir os corpos cetónicos (acetona e ácido aceto-acético) quando os testes à glicose são repetidamente positivos ou quando existe uma substancial perturbação da saúde, particularmente infecções. O teste de Rothera com nitroprussiato de sódio pode ser utilizado, ou em alternativa, tiras de reagente sensíveis às cetonas. Em situações de emergência tal como cetoacidose diabética, pode ser detectada uma concentração muito aumentada de cetonas plasmáticas, com uma tira-reagente e grosseiramente quantificada pela diluição em série de 1 para 2, do plasma em água.

Quadro 1

Valores de diagnóstico da diabetes mellitus e outras categorias de hiperglicemia

* Os valores correspondentes para plasma capilar são: para Diabetes Mellitus, em jejum = 7.0 (= 126), 2 h > 12.2 (= 220); para Anomalia da Tolerância à Glicose, em jejum < 7.0 (< 126), 2 h > 8.9 (= 160) e < 12.2 (< 220); e para Anomalia da Glicemia do Jejum = 6.1 (= 110) e < 7.0 (< 126) e se determinado, 2 h < 8,9 (< 160). Para fins epidemiológicos ou para pesquisa em populações, os valores em jejum e às 2 h após sobrecarga oral de 75 g de glicose, podem ser utilizados por si só. Para fins clínicos, o diagnóstico da diabetes deve ser sempre confirmado pela repetição do teste num outro dia, não ser que o valor da hiperglicemia seja inequívoco e exista uma descompensação metabólica aguda ou sintomas óbvios. As concentrações de glucose não devem ser determinadas no soro, salvo se os eritrócitos forem imediatamente removidos, porque de outra forma glicólise irá resultar numa imprevisível subestimação das verdadeiras concentrações. Deve ser frisado, que os conservantes da glucose não previnem totalmente glicólise. Se é utilizado o sangue total, amostra deve ser conservada entre os 0-4 ºC ou centrifugada imediatamente, ou examinada de imediato.

Quadro 2

Classificação Etiológica das alterações da Glicemia*

Tipo 1 (destruição das células ß que conduz, geralmente, uma deficiência absoluta de insulina)
Autoimune Idiopática

Tipo 2 (pode variar entre o predomínio da insulinorresistência com deficiência relativa de insulina e o predomínio da deficiência de secreção com ou sem insulinorresistência)

Outros tipos específicos (ver tabela 3)

Defeitos genéticos da função da célula b
Defeitos genéticos na acção da insulina
Doenças do pâncreas exócrino
Endocrinopatias
Induzida por fármacos ou químicos
Infecções
Formas pouco comuns de diabetes imunomediada
Outros síndromas genéticos, por vezes, associados com diabetes

Diabetes gestacional**

* À medida que forem sendo descobertos subtipos adicionais pensa-se que irão ser reclassificados dentro da sua categoria específica.
** Incluí as anteriores categorias de diminuição da tolerância à glicose na gravidez e diabetes gestacional.

Quadro 3

Outros Tipos Específicos da Diabetes

Defeitos genéticos da função da célula ß
Cromossoma 20, HFN4d (MODY1)
Cromossoma 7, glucoquinase (MODY2)
Cromossoma 12, HFN 1a (MODY3)
Cromossoma 13, IPF-1 (MODY4)
Mutação no DNA mitocondrial 3243
Outros

Defeitos genéticos na acção da insulina
Resistência à Insulina Tipo A
Leprechaunismo
Síndroma de Rabson-Mendenhall
Diabetes lipoatrófica
Outros

Doenças do pâncreas exócrino
Pancreatopatia fibrocalculosa
Pancreatite
Traumatismo/ pancreatectomia
Eoplasia
Fibrose Cística
Hemocromatose
Outras

Endocrinopatias
Síndroma de Cushing
Acromegália
Feocromocitoma
Glucagonoma
Hipertiróidismo
Somatostatinoma
Outras

Induzida por fármacos ou químicos (ver quadro 4)
Infecções
Rubéola congénita
Citomegalovírus
Outras

Formas pouco comuns de diabetes imunomediada
Síndroma auto-imune da insulina (anticorpos contra insulina)
Anticorpos anti-receptores da insulina "Stiff Man syndrome"
Outras

Outros síndromas genéticos (ver Quadro 5)

Quadro 4

Diabetes Induzida por Fármacos ou Químicos

Ácido nicotínico
Glucocorticóides
Hormona da tiróide
Agonistas alfa-adrenérgicos
Agonistas beta-adrenérgicos
Tiazidas
Fenitoína
Pentamidine
Vacor
Terapêutica com Interferão alfa
Outros

Quadro 5

Outros síndromas genéticos associados, por vezes, com diabetes

Síndroma de Down
Ataxia de Friedreich
Coréia de Huntington
Síndroma de Kleinefelter
Síndroma de Lawrence-Moon-Biedel
Distrofia Miotónica
Porfíria
Síndroma de Prader-Willi
Síndroma de Turner
Síndroma de Wolffram
Outros

Figura 1

Figura 2

Alterações da glicemia: tipos etiológicos e estádios clínicos

* Em situações raras os doentes nestas categorias (ex. Toxicidade do Vacor, Gravidez com Tipo 1, etc.) podem precisar de insulina para sobreviver.